研究 | 脑功能连接能预测抗精神病药物治疗首发精神分裂症的疗效
本文来源：中科院心理所
作者: 中国科学院心理健康重点实验室 张向阳研究组
近期研究发现，重性精神疾病，包括精神分裂症和情感障碍，在首次发作后病情逐步加重，而重复多次发作会引起大脑不可逆的变化。因此尽早对病人明确诊断、并进行有效的治疗，将减少发作、缓解病情加重的趋势，临床意义重大。
近二十年来，核磁共振成像（MRI）技术的快速发展，为寻找到精神分裂症的生物学指标提供了独特的机会。同时运用先进的机器学习技术，研究者们已经能对精神分裂症进行更加客观的诊断。然而与慢性病人相比，在病程早期就能对患者做出明确诊断，仍然面临很多的挑战。研究也发现，抗精神病药物治疗能使精神分裂症患者的大脑出现变化。因此，在精神分裂症患者首次发作、没有药物治疗的情况下，采用无侵害性的脑成像技术作为生物学指标，对患者做出诊断，尤其是对抗精神病药物的疗效在病程早期就能进行预测，具有重要的临床意义，但至今这方面的研究仍然很少。目前首发精神分裂症的精准医学主要包括两个方面：一是对每个病人明确诊断，二是预测每个病人的疗效。
中国科学院心理健康重点实验室张向阳研究组分析颞上皮层和其它皮层区域之间的功能连接, 并采用机器学习算法，成功地对首发精神分裂症进行了个体化诊断，并预测抗精神病对每个病人的疗效。
研究中，研究者采用了一种新的方法——交互信息(mutual information)和相关性方法计算出颞上皮层和其它皮层区域之间的功能连接，同时通过静息态功能核磁(rs-fMRI)检测颞上皮层与其它皮层区之间的血氧水平依赖（BOLD）信号，分析它们之间的相关性。
研究纳入38例首发、未服药的精神分裂症住院患者，平均年龄28.3±10.1 岁，同时纳入29例健康对照组，平均年龄27.7±7.8 岁。采用结构化临床评估（SCID）确定精神分裂症的诊断，所有病人采用固定剂量的单一利培酮治疗10周，剂量在第一周增加到3-6克/日，然后保持固定剂量至研究结束。采用PANSS量表在治疗前后评定临床症状。
研究采用GE公司的3T MRI 机器，对被试者进行结构扫描和静息态功能核磁扫描，用FreeSurfer软件分析皮层重建、功能成像，采用Destrieux Atlas提取每个脑区BOLD平均时间序列。共有68个脑区，互信息(MI)以及每对皮层间的区域时间序列BOLD信号的zero-lag 相关，采用MATLAB工具包，以计算功能连接。另外采用MATLAB 进行统计分析，对每对皮层区间的互信息和关联，应用t-检验比较病人组与对照组之间的差异，并应用错误发现率（false discovery rate，FDR)校正多次比较。进一步采用皮尔森相关分析检测互信息和皮层间的关联与PANSS评分之间的相关性。
通过对不同皮层区相互配对的信号分析互信息，共检测了2278个连接，发现病人的互信息普遍降低，然而只有8个连接通过FDR验证，仍保持显著性 (图1)。有意思的是，颞上皮层和背侧前额叶、扣带、颞叶及顶叶皮质区的互信息与PANSS阳性症状和幻觉相关，但这些显著性没有通过FDR多重验证。
图1: 通过FDR验证的8个连接
因为研究发现在8个低MI的连接中，有7个连接与颞上皮层相关，研究者进一步检测是否能通过这个互信息，确定单个病人的诊断。研究采用颞上皮层与其它皮层区之间的互信息作为输入参数，进入称为“支持向量机”（SVM）的机器学习算法,执行SVM分类，采用让一个出去(leave-one-out) 的相互验证方法预测一个未曾谋面的人是否患有精神分裂症。研究模型能准确地确定一个患者是否是精神分裂症，准确度77.8%，灵敏度74.4，特异度82.8% (Table 1A)。
图2：首发精神分裂症的个体确诊率
在利培酮治疗10周后，研究者进一步随访病人。PANSS总分和三个分量表评分均显著性降低。以PANSS总分降低30% 为好转标准，同时以皮层间功能连接的相关性组成回归模型，结果发现回归模型能预测PANSS总分降低的百分比（r=0.69; p<0.0001）。依据这个预测性的PANSS百分比降低，能预测88.0% 的治疗好转病人，和76.9% 的无效病人(平衡精确度82.5%) (Table1B)。
图3：抗精神病药疗效的个体预测率
研究发现首发、未服药精神分裂症病人的颞上叶皮层功能连接异常降低。采用支持向量机方法把发自STC的功能连接输入到机器学习算法,成功地确定了每个精神分裂症病人的诊断，并预测对抗精神病的治疗效果。这是国际上首次利用来源于静息态功能MRI的功能连接资料，同时确定精神分裂症的诊断和预测抗精神病药治疗病人的疗效的研究。
该研究受国家自然科学基金项目资助。
论文已在线发表于Molecular Psychiatry：
Cao B, Cho RY, Chen D, Xiu M, Wang L, Soares JC, Zhang XY.
Treatment response prediction and individualized identification of first-episode drug-naïve schizophrenia using brain functional connectivity. Molecular Psychiatry. 2018 Jun 19.
doi: 10.1038/s41380-018-0106-5. [Epub ahead of print]